一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰诊疗审计研究工作所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（上新）基本功能疾人同步进行了子系统综述，文章发表格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于脑瘤，其发疾百余人仍据统计增长，以外 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年几百余人共五 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年几百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是疾人的基石，但无论如何革上新术式，某种程度采用手术都不太可能进一步提极低几百余人，必须来使基本功能疾人策略。

子系统类似物疾人和自体疗法已被属实有效，研究工作者集成了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除脑瘤的涉及 II/III 期诊疗实验，以审计（上新）基本功能疾人对极低风险脑瘤的。

基本功能疾人

基本功能疾人的诊疗实验主要集之中在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年几百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分诊疗实验针对极低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。疾人方式也有数立体化疗、自体疾人、介导、抗生素、可抑制 CTLA-4 疾原体、可抑制 PD-1 疾原体、BRAF 和 MEK 胺（参见示意图 1）。

示意图 1 脑瘤子系统疾人的发展

1． 立体化疗

尽管反不应百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到疾态脑瘤的标准规范疾人设计方案，之中位求生存为 5.6～11 年末。由于既往研究工作样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 自体疾人

自体疗法是通过激活患儿自体子系统、增强自体不转发来对可抑制帕金森氏症，不技术的发展脆弱性良好。由于脑瘤是自体原疾态不相上下的帕金森氏症之一，近数十年该行业研究工作广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被批准用于基本功能疾人，2011 年开始自体检查点胺逐渐兴起，这些自体疗法有更极低的反不应百余人、更少的无疾求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 介导

IFNa 疾人中叶脑瘤的效果并未想得到属实，FDA 批准 IFNa 用于基本功能疾人是基于 1995 新泽西州中南部协作组的一项随机对应 实验（RCT），该实验说明了极低静脉注射 IFNa 不太可能延至无疾情恶化求生存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量比起较小（n = 280）且研究工作说明了类固醇毒疾态较强。最后的 RCTs 和其他研究工作都无法属实 IFNa 能延至远期无移转到求生存（DMFS）和 OS。

该类固醇不存在争议的另一个原因就是其情况严重的毒疾态主导作用情况严重减低了患儿的求生存质量。未来研究工作不应积极参与识别受益于 IFN 疾人的亚组一些人，以避免无获益一些人接受可能但会的疾人。以外发现异丙醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型号患儿的 RFS 和 DMFS。

表格 1 准备同步进行或已顺利进行的极低风险脑瘤基本功能疾人的 III 期诊疗实验

1NCT01502696日后行T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b对应仔细观察疾态研究工作往南OS, RFS, QoL, 毒疾态稳定状态R顺利进行等待时间20202NCT01274338日后行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹嘌呤

对应1年极低静脉注射私营化IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒疾态

稳定状态

C

顺利进行等待时间

2018

3

NCT00636168

日后行

III

样本量

951

执行

3 年伊匹嘌呤

对应

口服

往南

OS, RFS, QoL, 毒疾态

稳定状态

F

顺利进行等待时间

2015

4

NCT02506153

日后行

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母嘌呤

对应

1 年极低静脉注射私营化 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒疾态

稳定状态

R

顺利进行等待时间

2020

5NCT02362594日后行

III

样本量

900

执行

1 年帕母嘌呤

对应

口服

往南

OS, RFS

稳定状态

R

顺利进行等待时间

2023

6

NCT02388906

日后行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹嘌呤和口服意味着纳武嘌呤

对应

1 年纳武嘌呤和口服意味着伊匹嘌呤

往南

OS, RFS

稳定状态

C

顺利进行等待时间

2019

7

NCT01667419

日后行

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

对应

口服

往南

OS, RFS, QoL, 安全疾态

稳定状态

C

顺利进行等待时间

2020

8

NCT01682083

日后行

III

样本量

852

执行

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

对应

口服

往南

OS, RFS, 安全疾态

稳定状态

C

顺利进行等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-异丙醇立体化，IFN-介导，

OS-总求生存，RFS-无疾情恶化求生存，QoL-求生存疾人

2) 抗生素

脑瘤抗生素可其但会持续疾态的自体反不应以阻止移转到。脑瘤细胞但会理解不尽相同的涉及可抑制原，最理想的抗生素是能包含所有涉及可抑制原亦可可抑制原递呈细胞但会（APC）识别并其但会充分的自体不转发。早期可抑制原异质疾态和其但会的自体可抑制比起较弱，此时抗生素或许更好地发挥主导作用。

利用自细胞分裂但会诱发的抗生素是典型号的个体立体化疾人，但催化这些抗生素耗时很长，这给同种除去抗生素的不技术的发展留下了空间。既往诊疗实验说明了以外的同种除去抗生素的佳，有些甚至或许有害，而自体抗生素脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体轴突状细胞但会（DC）疾人 III/IV 期术后患儿，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 患儿无疾求生存且将近 50% 的患儿存活。

3) 可抑制 CTLA-4 疾原体

细胞但会毒疾态 T 细胞但会涉及可抑制原 4（CTLA-4）是自体检查点抗原胺，CTLA-4 紧密结合 APC 能可抑制 T 细胞但会基本功能，进而削弱患儿自身的自体反不应。伊匹嘌呤可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 细胞但会活立体化和增殖。诊疗医师必需警惕伊匹嘌呤的副主导作用，最常见的所致反不应有数发烧、结肠炎、新陈代谢子系统副反不应（如轴突机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹嘌呤显著提极低 III-IV 期患儿之中位 OS，28.5% 的患儿哮喘想得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹嘌呤用于 III 和 IV 期不可切除脑瘤患儿的疾人。以外有数项诊疗实验仍在同步进行，以研究工作多种不同静脉注射伊匹嘌呤针对多种不同日后行患儿的。

4) 可抑制 PD-1 疾原体

程序疾态死亡蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞但会表格面的 T 细胞但会共可抑制抗原。也就是说组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后不太可能可抑制极度的自体不转发，持续自体耐受。脑瘤细胞但会理解 PD-L1 不太可能可抑制 T 细胞但会活立体化和增殖，可抑制 PD-1 疾原体不太可能阻断这一主导作用。

相比伊匹嘌呤，可抑制 PD-1 疾原体的副主导作用较少时有发生但毒疾态相当，主要的副主导作用有数发烧、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、新陈代谢哮喘、非典型号、肾基本功能减退以及咳嗽、瘙痒症等皮肤毒疾态反不应。

2015 年 EMA 批准可抑制 PD-1 疾原体纳武嘌呤和帕母嘌呤用于疾人不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月 FDA 批准联合不技术的发展纳武嘌呤和伊匹嘌呤疾人中叶脑瘤。研究工作属实纳武嘌呤显著提极低 BRAF 野生型号患儿的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项涉及诊疗实验比较可抑制 PD-1 疾原体与可抑制 CTLA-4 疾原体或 IFNa 的，以及可抑制 PD-1 疾原体用于可切除中叶脑瘤患儿的，以外实验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的脑瘤患儿不存在 BRAF 变异，变异与夏季时有关。激活的赖氨酸腺苷 BRAF 通过激活丝裂原活立体化蛋白质腺苷（MAPK）自营在细胞但会增殖之中发挥不可或缺主导作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸腺苷。

研究工作说明了 BRAF 胺威罗菲尼和曾达拉菲尼不太可能诱发 III-IV 期 BRAF 变异的患儿诱发强烈的不转发，但 6～8 年末后患儿但会出现耐药和哮喘重大突破，这种耐药部分是由于 BRAF 日后激活或 MEK 变异（参见示意图 2）。

联合不技术的发展 BRAF 胺和 MEK 胺不太可能延至 PFS 和 OS，提高反不应百余人。常见的类固醇副反不应有数关节痛、疲劳、皮肤疾、恶心和发烧，BRAF 胺还能诱发肤损害，如咳嗽、光敏、极度角立体化，甚至皮肤。

示意图 2 BRAF 胺时有发生耐药的原理

上新基本功能疾人

上新基本功能疾人不仅能改善实体的预后，还能提极低手术切除百余人和局部控制百余人，其不太可能通过监测反不应和术后疾理同步进行审计，对上新基本功能疾人不不转发的患儿可以改用更适合于的执行。极低风险脑瘤的上新基本功能疾人还处在早期阶段，以自体疾人为主，有数介导、可抑制 CTLA-4 疾原体、可抑制 PD-1 疾原体、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，涉及诊疗实验仍在同步进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被批准用于疾人中叶脑瘤。T-VEC 不太可能在细胞但会之中复制并刺激这些细胞但会诱发粒细胞但会-巨噬细胞但会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞但会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）基本功能疾人在中叶脑瘤的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期诊疗实验的验证结果，鉴于后半期实验仔细观察到的所致事件情况受到破坏患儿与世隔绝质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要倚重求生存质量的审计。

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编辑： 汪宇慧